Lincoln Burrows (Dominic Purcell) a été accusé du meurtre du frère de la vice-présidente des États-Unis et placé dans le quartier des condamnés à mort au pénitencier de Fox River State. Malgré des preuves évidentes de sa culpabilité, son frère Michael Scofield (Wentworth Miller) est convaincu de son innocence et il est hors de question pour lui de le laisser mourir. Michael braque alors une banque pour se faire incarcérer dans la même prison que son frère. L’exécution de Lincoln approche, la course contre la montre a démarré. Une fois à l’intérieur, Michael va mettre au point leur évasion grâce aux plans de la prison tatoués sur son corps. De son côté, Veronica, avocate et ex-petite amie de Lincoln, se lance dans une enquête.
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